n la primera temporada, los hermanos Sam y Dean Winchester buscan a su padre desaparecido, John Winchester, un «cazador» cuya profesión habitual era enfrentar a cosas paranormales. La única guía que puede facilitarles la búsqueda es el diario personal de John, el cual contiene detalles sobre eventos y criaturas extraordinarias. Una vez que logran encontrar a su padre, Sam y Dean deciden trabajar en equipo para localizar al demonio Azazel, responsable de la muerte de su madre cuando ambos eran niños, es decir 22 años antes de los sucesos relatados a lo largo de esta temporada. Cuando Azazel asesinó a su madre, infectó a Sam con «sangre infernal», lo cual ocasiona que éste tenga poderes psíquicos una vez que ha alcanzado la mayoría de edad. Sin embargo, al final resultan gravemente heridos en un accidente de tráfico, provocado por un sujeto poseído por fuerzas demoníacas.
En el primer capítulo de la segunda temporada, Dean entra en estado de coma, y tiene muy pocas posibilidades de sobrevivir a causa de las heridas provocadas por el choque en la carretera y por el mismo demonio de los "ojos amarillos"(como lo llamaban). Recuperado de su convalecencia, John convoca a Azazel para realizar un pacto demoníaco, buscando intercambiar su alma por la de su hijo mayor. A manera de elemento adicional, John le ofrece también «el Colt», una poderosa arma de fuego capaz de asesinar cualquier criatura paranormal (incluyendo a demonios). Azazel acepta el ofrecimiento, y al final del episodio Dean resucita sin enterarse de que su padre ha sido llevado al infierno. A lo largo de esta segunda edición, y una vez enterados del pacto demoníaco de John, los hermanos Winchester intentan encontrar de nuevo a Azazel para asesinarlo. No obstante, Sam es asesinado (capítulo All Hell Breaks Loose Part 1). Emocionalmente «destrozado» por la irreparable pérdida de su único hermano, Dean convoca a un demonio para intercambiar su alma por la de Sam. El demonio accede a la petición, pero con un trato diferente a los pactos anteriores de la familia Winchester: Dean tendrá un año más de vida, tras el cual será llevado al infierno. Una vez concluido el acuerdo, Sam resucita (sin enterarse del intercambio hecho por Dean) y, junto a su hermano, logra asesinar a Azazel con la Colt, la cual recuperaron en uno de sus encuentros paranormales. Antes de su muerte, Azazel abre una puerta terrenal (con la Colt que además resultó ser una llave) que conduce directamente al infierno, y a través de la cual se ha liberado una horda de demonios, instantes antes de ser nuevamente cerrada por los Winchester.
En los siguientes capítulos (tercera temporada de Supernatural), Sam y Dean deben localizar a cada uno de los seres demoníacos que escaparon por la puerta que abrió Azazel antes de morir. Además, conforme transcurre el tiempo, intentarán descubrir una manera de evitar que Dean vaya al infierno a consecuencia del intercambio. En una de sus experiencias, conocen a Ruby, un demonio femenino que asegura ser la única criatura capaz de salvar a Dean. Ruby les revela que el «contrato» que contiene el pacto demoníaco está en poder de Lilith, un demonio también femenino cuyo objetivo es asesinar a Sam, a quien considera como su archienemigo, pues cree que el destino de éste será encabezar a una rebelión demoníaca que impedirá su ascenso como la líder absoluta del infierno. No obstante, y a pesar de sus esfuerzos, Sam y Ruby no logran evitar la muerte de Dean, cuya alma ha sido llevada al infierno.
La cuarta temporada explica cómo Dean logra escapar del infierno cuatro meses después (que en el infierno serían 40 años), tras ser rescatado por Castiel, un ángel enviado por Dios. Durante los meses en que estuvo encerrado, Sam ha logrado desarrollar sus habilidades como cazador en una forma no natural, con ayuda de Ruby. Más tarde, es revelado que Dean fue resucitado con el objetivo de detener a Lilith, cuyo plan es romper los 66 sellos que mantienen encerrado a Lucifer. Con tal de evitarlo, Sam fue manipulado por Ruby a lo largo de toda la edición para que matara a Lilith (cuya muerte rompería el último sello). Debido a esto, Dean mata a Ruby pero no llega a tiempo para cuando debía evitar la muerte de Lilith e impedir la liberación de Lucifer.
La quinta temporada se centra en el objetivo de los Winchester de devolver a Lucifer al abismo y detener el inminente apocalipsis.[5]
Durante los primeros capítulos, se da a conocer que Dean es el ente de Miguel, el arcángel que ya antes envió a Lucifer al infierno, y que Sam es el ente de Lucifer, pero como en el caso de que ambos son ángeles necesitan la autorización de sus entes correspondientes para poseerlos, lo que lleva a que los ángeles y Lucifer tienten constantemente a los protagonistas para que estos accedan, cosa que Dean y Sam se niegan. Mientras que Castiel busca la forma de encontrar a Dios.
También descubren, por parte del arcángel Gabriel, la gran similitud de la relación entre ellos con la relación de Lucifer y Miguel (Miguel, el hermano mayor siempre siguiendo las órdenes de su padre sin cuestionarlo, mientras Lucifer el hermano menor rebelándose contra los deseos de su padre y hacer su propio camino así mencionando la frase "como es en el cielo así sea en la tierra").
Más adelante Sam y Dean visualizan un video que les dejó Gabriel antes de morir, en el que se enteran de que la única manera de la cual se puedan salvar de ser las marionetas de los ángeles es encerrando a Lucifer de nuevo y la única manera es juntar los cuatro anillos de los jinetes del apocalipsis,
En el Capitulo final Sam acepta ser ente de Lucifer, con la meta de abrir la puerta al infierno y sacrificarse, pero Lucifer toma por completo el control de su cuerpo matando a Castiel y Bobby.
Antes de que Lucifer mate a Dean, Sam logra retomar el control de su cuerpo abre la puerta al infierno y salta quedando atrapado para siempre junto con el arcángel Miguel que trataba de impedirlo.
Minutos después Dean que está gravemente golpeado se encuentra con Castiel que ha aparecido de la nada de nuevo con sus poderes de ángel, cura a Dean y revive a Bobby, Castiel le explica que cree que fue Dios quien lo ayudó y que ahora con la muerte de Michael el cielo es un caos, por lo que él intentará hacerse como líder y tomar el puesto de Michael y desaparece finalmente. Después Dean se despide de Bobby y no se verán más por mucho tiempo.
Dean busca a su antigua novia, quien lo recibe y se puede ver como Dean cumple su promesa a Sam, no suicidarse ni tampoco tratar de sacar a Sam del infierno, y buscar una vida normal. Pero al final en la última escena se puede ver a "Sam" en la calle viendo desde la ventana la nueva vida normal de Dean junto con su novia y el hijo de ella. No se sabe si era Sam, su espiritu o Lucifer dentro del cuerpo de Sam
