Skullgirls pone a disposición de los usuarios a ocho guerreras del extraoridinario mundo “Dark Deco”, donde luchan por el control de un misterioso artefacto conocido como “Skull Heart”. La leyenda cuenta que tiene el poder de conceder un deseo a cualquier mujer pero aquellas que sean juzgadas como impuras se les negará dicho desea y serán convertidas en una nueva Skullgirl.