En Dead Rising 4 los jugadores se verán inmersos en las fiestas de Willamette, Colorado, en mitad de un misterioso brote que se ha propagado por el Centro Comercial Willamette Memorial Megaplex y los alrededores de la ciudad. El reportero gráfico Frank West vuelve 16 años después de los eventos de Dead Rising. Un tipo normal que suele encontrarse en situaciones extraordinarias, Frank persigue descubrir la verdad detrás de la conspiración gubernamental responsable del brote.