Ezio después de haber obtenido el Fruto del Edén se dispone ir a Roma donde de encuentra Rodrigo Borgia (conocido como El Español) para lograr dos objetivos finales, primero acabar con la vida de Borgia y segundo robarle el Cetro del Edén para que éste no pueda abrir la “Cripta de Sagrada”. Después de enfrentar unos guardia y evitar ser detectado Ezio llega a donde esta Borgia, arrojándose desde una columna lo mata con la Hoja Oculta pero éste revive con el poder del Cetro del Edén y empieza una pelea entre ambos, Ezio usa el fruto y al igual que Al-Mualin éste se divide en varios y empieza la batalla pero Borgia usa el Cetro del Edén para generar ondas de luz que hieren a Ezio. Finalizada la pelea Borgia obtiene el Fruto del Edén y hace levitar a Ezio el cual es finalmente apuñalado por Borgia, éste último al obtener la victoria se dirige a la Cripta de Sagrada. Luego de un rato Ezio revive misteriosamente y se dirige a la Cripta Sagrada al terminar el recorrido se encuentra con Borgia que se encuentra en una especia de círculo con estrellas tratando de abrir una puerta. Al llegar Ezio le dice a Borgia que esta cansado de éstas batallas de poderes y le sugiere a Borgia que peleen sin armas, Borgia aceptar y empieza un nuevo enfrentamiento en el cual mientras ambos pelean Borgia le revela Ezio que detrás de la puerta que trato de abrir se encuentra encerrado Dios y que quería utilizar el Cetro y el Fruto del Edén para tomar su poder y así ser Omnipotente. Al terminar la pelea Ezio le perdona la vida a Borgia y se dispone a colocar el Cetro y el Fruto del Edén en el centro de la estrella formando así una especie de llave y la puerta se abre. Ezio entra a lo que parece ser una Cripta con varios sarcófagos y al final de la pantalla se le aparece un “ser” que felicita a Ezio por su victoria, entonces el “ser” mira hacia la “pantalla” (o sea mirando a nosotros los jugadores) y dice que hace tiempo esperaba que Ezio apareciera ya que él es el “mensajero”, entonces el “ser” explica como fue la creación de los seres humanos y como éstos se corrompieron y trataron de tomar el poder para ellos mismos, el “ser” al ver este acto castigo a la humanidad convirtiendo la tierra en un infierno, pero al final algunas humanos sobrevivieron y el “ser” al ver la fuerza de supervivencia que poseían los humanos decidió ayudarlos a empezar de nuevo. Pero, ahora toda la humanidad esta cometiendo el mismo error comenta éste “ser” y de nuevo el mundo se convertirá en un infierno y “solo tú Desmond puedes prevenirlo”, Ezio no entiende de que habla, entonces el “ser” nos habla de unos templos sagrados que construyo en el principio y que en ellos esta la clave de la salvación. Después de esto Desmont es “desconectado” abruptamente del Animus2.0 ya que Vidick a llegado a las instalaciones donde se encuentran, Lucy le da a Desmond una Hoja Oculta Futurista y tu deber es matar a todos los infiltrados, terminado esto Vidick logra huir y Shaun, Lucy, Desmont y compañía (ya que no recuerdo el nombre de la chica que hace funcionar el Animus2.0) deciden abandonar las instalaciones y Lucy menciona que irían a las “montañas” un lugar donde estarán a salvo por un tiempo. Pasan los créditos. Si cargan el juego verán que Ezio tiene el Fruto del Edén cerca del símbolo Assassins de su vientre.
