En Saints Row 4 el líder de los Santos es elegido presidente de los Estados Unidos, pero esto no supone el fin de la aventura de los Santos. Unos alienigenas invaden el planeta y transportan a los Santos a una simulación de la ciudad de Steelport. Nuestra misión consistirá en escapar de ese mundo simulado y salvar a la humanidad del control mental de Zinyak, el líder de los alienígenas.
Para ello dispondremos de superpoderes, como supersaltos, supervelocidad, o telequinesis, además de un amplio arsenal y tecnología alienígena de los más puntera.